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新年伊始，科創(chuàng)板“多抗創(chuàng)新藥企業(yè)”百利天恒上市后走勢(shì)冠絕大A，以1月6日上市開盤價(jià)計(jì)算，兩周區(qū)間漲幅高達(dá)173.4%。

(相關(guān)資料圖)

百利天恒的狂歡，也引發(fā)了市場(chǎng)投資者的思考。雙抗領(lǐng)域，是否存在其他布局機(jī)會(huì)？

01 接近商業(yè)化的雙抗企業(yè)的管線對(duì)比：百利、康方、康寧

之所以百利天恒能夠被資金青睞，本質(zhì)上還是與國(guó)內(nèi)接近商業(yè)化的雙抗管線稀少有關(guān)。目前，屬于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企自主研發(fā)的雙抗并且處于關(guān)鍵性三期臨床的管線包括：康寧杰瑞的KN046、百利天恒的SIB-001，而康方生物的AK104已經(jīng)商業(yè)化。

另一方面，也與雙抗創(chuàng)新藥物帶來(lái)的商業(yè)化成果有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。康方生物的AK-104在2022年6月底獲批，其上市后第一年就可能形成10億級(jí)的銷售額。2021年，羅氏的FIX/FX雙抗Hemlibra銷售額更是高達(dá)35億美元。

翻開百利天恒的管線，其核心能給較大的估值的管線在于EGFR/HER3雙抗，其他三個(gè)四抗、一個(gè)單抗、一個(gè)雙抗ADC和兩個(gè)ADC看似管線豐滿且前沿，但均處于Ib期臨床，至少最基礎(chǔ)的成藥安全性未被驗(yàn)證，給不了太多的估值和預(yù)期。

對(duì)比康方生物和康寧杰瑞，兩者均有兩個(gè)（含以上）的二期以上的雙抗管線，并且康方生物則是在管線深度上更為深厚。

按今天收盤價(jià)格計(jì)算，百利天恒市值已經(jīng)逼近康方生物，基于市場(chǎng)對(duì)于雙抗的熱情，而康寧杰瑞的市值體量則遠(yuǎn)低于前兩者，引人思考其是否存在巨大的向上空間。

02 康寧杰瑞，手握一個(gè)“超級(jí)王炸大單品”KN046

目前，KN046在進(jìn)行多個(gè)適應(yīng)癥的臨床開發(fā)，其中包括非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌等患者規(guī)模大、未滿足需求多的適應(yīng)癥。

康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046已經(jīng)2022年3月份完成了首個(gè)臨床三期（非小細(xì)胞肺癌）的中期分析（無(wú)進(jìn)展生存期mPFS達(dá)到終點(diǎn)），原本預(yù)計(jì)在上半年報(bào)產(chǎn)；由于PD-1類藥物數(shù)量較多，所以CDE要求其補(bǔ)充OS數(shù)據(jù)分析確證藥物的臨床獲益情況，導(dǎo)致申報(bào)延后至2023年上半年。

瑕不掩瑜，KN046已經(jīng)在2021年ASCO公布二期臨床數(shù)據(jù)中展現(xiàn)出更顯著的安全性和療效。在81例療效可評(píng)估的患者中，客觀緩解率（ORR）為50.6%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.9個(gè)月，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到；12個(gè)月和15個(gè)月的生存率（OS率）均為74.9%。

相比K藥而言，KN046的客觀緩解率顯著優(yōu)勝，但中位無(wú)進(jìn)展生存期略低，但在腫瘤核心獲益的OS相關(guān)指標(biāo)上，KN046優(yōu)勢(shì)明顯。對(duì)于PDL1>=1%的患者，整體預(yù)計(jì)KN046的中位OS會(huì)達(dá)到約25個(gè)月，K藥中位OS為16.7個(gè)月。

但值得注意的是，該試驗(yàn)納入的是VI期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，患者基線上預(yù)計(jì)較差（國(guó)內(nèi)PD-1試驗(yàn)納入大部分為三期患者），在ORR和mPFS相當(dāng)?shù)那闆r下能獲得mOS獲益，展現(xiàn)出對(duì)晚期肺癌患者極佳的臨床價(jià)值。

安全性方面，三級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率，KN046為25.3%，K藥為39%；在安全性明顯好于K藥的情況下，不妨可以大膽順推KN046安全性亦好于PD-1和CTLA-4聯(lián)合用藥。

胰腺癌是全球惡性程度最高的癌癥類型之一，患者5年總生存率不足5%，被譽(yù)為“癌中之王”。目前，全球缺乏有效的治療手段，現(xiàn)有藥物對(duì)患者生存率改善較小、預(yù)后較差，存在大量未滿足需求。

據(jù)弗若沙利文的數(shù)據(jù)顯示，2019年全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)約47.2萬(wàn)人，2030年預(yù)計(jì)達(dá)到63.9萬(wàn)人，2030年中國(guó)胰腺癌發(fā)病人數(shù)將增至15.2萬(wàn)人。2020年數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌在所有癌癥中死亡例數(shù)在全球和中國(guó)分別位于第7位和第6位。

目前，我國(guó)晚期胰腺癌中位OS僅6個(gè)月左右（往往胰腺癌發(fā)現(xiàn)就是晚期，四期病人3-6個(gè)月，三期病人6-10個(gè)月），一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為化療，主要為AG方案（吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇）或FOLFIRINOX方案（奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣），但全身化療在延長(zhǎng)2-4個(gè)月中位生存期的同時(shí)產(chǎn)生了許多不良反應(yīng)。

現(xiàn)有一線標(biāo)準(zhǔn)治療AG組合數(shù)據(jù)包：中位OS約8.5個(gè)月、中位PFS約5.4個(gè)月、ORR約23%（20-30%區(qū)間）。

2021年9月CSCO大會(huì)公布的KN046二期胰腺癌（聯(lián)合AG方案用藥）數(shù)據(jù)顯示：在22例接受至少一次腫瘤評(píng)估的患者中，完全緩解（CR）為4.5%（1/22），部分緩解（PR）為45.5%（10/22）；客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為95.5%。4例患者經(jīng)4～6周期治療后達(dá)到部分緩解（PR），MDT評(píng)估達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)并接受手術(shù)治療。6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為62.3%。

KN046的二期數(shù)據(jù)有三個(gè)亮點(diǎn)：1）ORR對(duì)比AG方案翻倍，甚至遠(yuǎn)高于其他PD-1聯(lián)合化療治療的水平；2）有患者在治療過程中實(shí)現(xiàn)了CR和PR，而有患者則是通過KN046的治療實(shí)現(xiàn)了臨床降期，這是化療未曾實(shí)現(xiàn)的，屬于極大的臨床獲益；3）6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為62.3%，綜合下來(lái)將遠(yuǎn)高于高于AG方案的5.4月。

就按照目前KN046聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的潛力來(lái)看，其有很大可能未來(lái)取代化療成為晚期胰腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

除KN046以外，康寧杰瑞另一核心管線HER2雙抗KN026亦處于關(guān)鍵注冊(cè)性臨床階段。

KN026目前有多個(gè)適應(yīng)癥在進(jìn)行臨床開發(fā)，包括胃癌、胃食管結(jié)合部癌、乳腺癌等，最快是的臨床是二線及以后胃癌、胃食管結(jié)合部癌聯(lián)合化療三期臨床。

2022年12月，KN026一線乳腺癌聯(lián)合多西他賽二期數(shù)據(jù)顯示：20例HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌女性患者中，總體病理完全緩解（tpCR）率為50%（10/20），乳腺病理完全緩解（bpCR）率為55.0%（11/20），客觀緩解率（ORR）為100%（20/20），KN026展現(xiàn)出了對(duì)早期或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者顯著的療效。

目前，康寧杰瑞還基于KN046和KN026的組合開展了HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤二期、一線胃癌的三期的臨床，擁有廣闊的前景。

KN026該管線中國(guó)的乳腺癌、胃癌的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益已授權(quán)給了石藥集團(tuán)（1.5億首付+4.5億里程碑開發(fā)款+4億潛在銷售里程碑+雙位數(shù)銷售分成）。

還值得注意的是，康寧杰瑞兩大雙抗管線海外權(quán)益均未授出，給市場(chǎng)留下了一定的想象力。

03 雙抗ADC臨床管線和平臺(tái)，百利天恒并非獨(dú)家

雙抗、ADC雖然各有各的局限性，但兩個(gè)分子領(lǐng)域的大熱和市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)已成為確定性的趨勢(shì)，兩者的結(jié)合“雙抗ADC”成為下一個(gè)被推崇的前沿領(lǐng)域。

近期，百利天恒的EGFR/HER3雙抗ADC管線BO1D1被各大賣方推崇，基于該分子雙靶點(diǎn)的協(xié)同性和新一代連接和有效載荷技術(shù)，將有機(jī)會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的生物學(xué)作用機(jī)制（MOA）。目前，BO1D1在各大瘤種（NSCLC、鼻咽癌、乳腺癌）中顯示出良好的抗腫瘤活性和成藥性，有望成為首個(gè)上市的EGFR/HER3雙抗ADC藥物。

目前，全球有8款雙抗ADC藥物進(jìn)入臨床階段，其中國(guó)內(nèi)有4款，由百利天恒、康寧杰瑞、同宜醫(yī)藥包攬。

康寧杰瑞的JSKN003，同樣有望成為國(guó)內(nèi)乃至全球首個(gè)上市的HER2雙抗ADC藥物。全球雙抗ADC領(lǐng)域進(jìn)入臨床的分子原本有3個(gè)，阿斯利康的HER2雙抗ADC因毒性問題被終止開發(fā)，Zymeworks則是在近期發(fā)布了ZW49治療實(shí)體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期的消息。

兩個(gè)先驅(qū)之所以遭遇挫折，根本原因是沒能解決好連接子、細(xì)胞毒素帶來(lái)的毒性問題。

康寧杰瑞在眾多入局玩家擁有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：1）擁有自主研發(fā)的代表性雙抗技術(shù)平臺(tái)；2）與大部分國(guó)內(nèi)廠商“買”來(lái)的技術(shù)不同，公司利用前沿技術(shù)整合并搭建的定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)，依托的是自主開發(fā)的抗體偶聯(lián)技術(shù)，并憑借獨(dú)有的糖基化定點(diǎn)偶聯(lián)方式對(duì)標(biāo)DS-8201。

據(jù)醫(yī)藥速覽信息，JSKN003利用特定位點(diǎn)偶聯(lián)，DAR值為3-4，無(wú)論在HER2低表達(dá)的BxPC-3動(dòng)物模型中還是在HER2高表達(dá)的N87 CDX模型中，其療效和第一三共的DS-8201a 相當(dāng)。另外，在穩(wěn)定性方面，JSKN003在血清中展現(xiàn)了良好的穩(wěn)定性（從前期血清實(shí)驗(yàn)表明JSKN003的脫落遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于DS8201），因此理論上可能會(huì)有更好的安全性。

有JSKN003這一管線珠玉在前，同樣不可小覷康寧杰瑞在雙抗ADC領(lǐng)域開發(fā)的實(shí)力。

結(jié)語(yǔ)：2023年Q1和Q2，將是康寧杰瑞KN046商業(yè)化前景逐漸明朗的重要關(guān)鍵時(shí)間窗口，結(jié)合其管線布局厚度和創(chuàng)新研發(fā)能力來(lái)看，再對(duì)比康方生物（354.17億人民幣）、百利天恒（315.19億）的市值，目前公司120億人民幣不到的市值，顯然是不合理的，這種情況或許在KN046里程碑即將到來(lái)迎刃而解。$康寧杰瑞制藥-B(09966)$$百利天恒-U(SH688506)$$康方生物-B(09926)$@今日話題@雪球?qū)？疈雪球達(dá)人秀#創(chuàng)新藥時(shí)代來(lái)臨##雙抗藥物#

關(guān)鍵詞： 數(shù)據(jù)顯示 非小細(xì)胞肺癌 聯(lián)合化療